陈炳官医生的科普号

胆囊结石是影响人类健康的常见病、多发病。传统的治疗方法是切除胆囊。然而，几百年来医学科学促进了很多诊疗技术和理念的变化。就外科治疗的理念，我们从切除（Resection），修复（Repairment），到了近代的替代（Replacement）的时代。随着基础医学研究的进展，预计21世纪外科治疗的理念会转向第四个“R”,即保留器官（Reserve）。我国外科科学家们经过不懈的努力研究，闯出了微创保胆的新技术新理论。这个创新给众多的胆囊结石患者带来福音。自2007年12月在广洲举行的第一届全国内镜保胆取石学术会后, 有选择地微创保胆取石,保留胆囊,作为一种新思维和新的选择,深受患者的偏爱，同时逐渐地被胆道外科医师同行的认可。经过十多年的临床研究，微创保胆取石正在改变着胆囊切除治疗胆结石的传统方式。在我们微创保胆治疗胆石病的临床实践中，我们也发现有更多需要思考的问题。这里我们结合自己开展的微创保胆取石手术经验及同行的经验, 就有关问题和展望作一讨论。1、胆囊切除是否是治疗胆石病的金标准1.1 从医学的进步和胆囊切除的历史对胆囊切除治疗胆结石的再思考：1882年德国医生Langenbuch 首先开展了开腹胆囊切除治疗胆囊结石引起的胆囊炎。从此，胆囊切除治疗胆囊结石胆囊炎成为普遍接受的治疗方法。20世纪80年代腹腔镜问世，并用于腹腔内疾病的诊断。1987年,法国里昂妇产科医生Phillpe Mouret完成了世界上第一例腹腔镜胆囊切除术。此后，腹腔镜胆囊切除术(LC)因创伤小、痛苦少、恢复快，美体效果好,为广大患者所接受，也渐渐成为治疗胆石病的金标准。我国从1991年2月开展腹腔镜胆囊切除手术至今,腹腔镜胆囊切除术治疗胆囊结石已经非常普遍。同时，我国腹腔镜外科医师不断创新，进一步优化腹腔镜胆囊切除术。就技术而言，LC由四孔，减少到三孔、两孔,甚至为单孔切除胆囊。将腹腔镜与胆道镜、十二指肠镜三镜联合, 拓展了外科医生对胆囊、胆管结石的治疗手段，进一步开拓了微创在胆石病治疗中的实际应用。尽管微创技术大大地改善了患者的生活质量，但是治疗理念仍然是最早“切除”。正是由于切除，与开放胆囊切除一样，腹腔镜胆囊切除不可避免会造成胆道损伤等并发症。胆囊切除后主要有五大并发症：1）消化不良和返流性胃炎；就目前所知，胆囊至少具有储存、浓缩和收缩的功能。当然还具有复杂的化学和免疫功能。胆囊能将稀薄的肝胆汁浓缩30倍，储存于胆囊，进食高脂饮食时，将胆汁排入肠道参加消化。若切除胆囊，患者进食高脂饮食时，已无高质量的胆汁相助，身体往往将忍受消化不良、腹胀、腹泻之苦。但是此症状常被外科医师忽略，推至消化内科就诊，成为内科难治的“顽症”。不仅如此，近年来对于胆囊切除术后十二指肠肠液胃返流(duodenogastric reflux，DGR)和胃液返流的报道很多。临床研究发现胆囊切除术后所有标记物均向胃食管返流，且伴有食管下端括约肌张力明显下降，而DGR的原因可能是胆囊切除术后胆汁储备功能丧失，导致胆汁由进食引起的间歇性排泄变成持续性排入十二指肠。由于24h内十二指肠球部均有胆汁潴留， 容易返流入胃产生DGR。 2）胆囊切除术后导致胆管损伤的问题；众所周知，胆囊切除术有一定的胆管损伤率(0.18%～2.3%)，且有一定的死亡 率，早期为5%～8%，目前仍有0.17%。手术损伤包括：胆管损伤、肝管损伤、血管损伤、胃肠损伤等。在胆管损伤病例中，因胆囊切除引起者占75%。由于胆囊切除是最常见的手术之一，估计全球每年将有成千上万例胆管损伤发生。胆管损伤有一定的死亡率，因此认真计算胆囊切除带来的危害。胆管损伤不但是患者的绝望和痛苦，也是是胆道外科医师“永远的痛”。作为外科医生，研究对策是我们应尽的义务。3）胆囊切除术后胆总管结石的发生率增高；胆囊切除后，胆囊对于胆总管内的流体压力失去了缓冲作用，导致胆总管内压力增高，引起代偿性扩张，从而胆总管内的胆流发生旋涡或涡流，这可能是胆囊切除术后胆总管结石形成的重要机理。4）胆囊切除术对结肠癌发病率的影响；临床研究发现结肠癌与胆囊切除有一定关联现象。尽管这一现象的机理尚不清楚，但是胆囊切除术后次级胆酸大量增加，是否对结肠粘膜有影响，也是值得重视的。5）胆囊切除术后综合征；胆囊切除可能导致Oddi括约肌炎症和运动障碍导致所谓的“术后综合征”。这种病症临床上治疗甚感困难。以上并发症说明胆囊切除也应该有所选择，以免不必要的副作用或并发症。也就是说，在随着现代医学的发展和重视患者生活质量的时代，我们对胆囊切除治疗胆结石的历史标准应该再思考。反观医学历史，100年前的条件和实际情况往往是病人因胆囊结石并发急性胆囊炎，或胆囊癌症才去医院就诊。毋庸置疑，这些情况的确至今还是必须切除胆囊的。然而，130多年来，医学取得了很大的进步。就胆石病而言，主要表现在手术技术的进步，胆石病早期检出率，医疗保险的进步和患者对健康重视程度的进步。这些进步必然促使我们重新审视130多年来胆囊切除治疗胆结石的金标准。无症状胆囊结石是否需要治疗，如何治疗也是值得思考的问题。我们需要认真对待的两个事实：1，体检发现胆囊结石时可能没有症状，或只有非特异性的上腹不适，但是由于结石不可能消除，随着时间和病情的推移，相当一部分病人会出现并发症，如胆源性胰腺炎，急性胆囊炎，甚至胆囊癌。那么我们必须直面患者的一个简单问题，即要不要治疗，何时治疗，怎样治疗。一定要到了并发症发生了才去治疗吗？无症状胆囊结石也必须切除胆囊，或在有并发症后切除胆囊吗？根据我们的经验和全国保胆协作组的结果，无症状胆囊结石在微创保胆取石，并适当地采取预防的措施，绝大部分患者（90%以上）恢复正常的胆囊功能，并去除了患有结石的心理负担。2，一部分胆囊结石尽管无症状，但是大部分患者长期采用药物治疗及随访观察检查。其结果是，胆囊结石没有去除，只是消费了很多的医疗费用。从卫生经济学的角度，早期微创保胆取石的优越性显得格外明显。这些事实是否能让我们重新审视千篇一律的切胆治疗胆囊结石呢？1.2 从胆石成因研究的进展对胆囊切除治疗胆结石的再思考：既往认为，“胆囊切除不是因为胆囊内含有结石，而是因为胆囊能生长结石”，这就是后来被人们称之为温床学说的理论，由此理论而提出“胆囊结石、息肉等疾病的治疗，应实行胆囊切除术”。这种金标准手术方式沿袭了100多年，似乎具有不可动摇的学术地位。胆石成因的机理研究已经证实，温床学说有待完善。从所周知，根据胆石的主要成分可分为胆固醇石、胆色素石和以其他成分为主的少见型结石三大类。随着我国生活水平的提高，胆囊结石中以胆固醇为主的结石占多数。而胆囊胆固醇结石的主要原因是代谢因素。我们可以认为代谢因素引起的胆结石首先是胆汁成分的改变。这种改变是来源于肝脏，有时也被称为肝源性结石。也就是说，这种结石，胆囊不是生长结石的温床，而是代谢异常的受害者。自然，以温床学说为理论根据，切除胆囊治疗对于这种结石将受到挑战。正常胆囊胆汁中胆盐、卵磷脂、胆固醇按比例共存于一稳定的胶态离子团中。一般胆固醇与胆盐之比为 1∶20～1∶30之间，如某些代谢原因造成胆盐、卵磷脂减少，或胆固醇量增加，当其比例低于1∶13以下时，胆固醇便沉淀析出。析出的胆固醇启动了成核的病理过程，最终形成肉眼能见的结石。这一成核机理尚不完全未明了。妊娠后期、老年人，血内胆固醇含量明显增高，故多次妊娠者与老年人易患此病。患代谢综合症的个体，高发胆囊胆固醇结石的机理就在于此。另外，肝功能受损者，胆酸分泌减少也易形成结石。先天性溶血病人，因长期大量 红细胞破坏，可产生胆色素性结石。对待这种肝脏分泌胆汁的成分改变所产生的胆囊结石，我们在治疗过程中是否应该思考有别于胆囊因素引起的结石。在原有因素不去除的情况下，切除胆囊治疗胆结石是否值得商讨。胆系感染是胆囊结石形成的重要因素，特别100多年前，这才是真正符合胆囊是产生结石的温床之学说。大量文献记载，从胆石核心中已培养出伤寒杆菌、链球菌、魏氏芽孢杆菌、放线菌、幽门螺杆菌、甚至病毒等。细菌感染除引起胆囊炎外，其菌落、脱落上皮细胞等可成为结石的核心，胆囊内炎性渗出物的蛋白成分，可成为结石的支架。同样，这种因素导致的胆囊结石，即使切除了胆囊这个所谓的“温床”，在感染因素不去除的话，胆囊切除术后胆总管结石也许不可避免。还有诸如胆汁的淤滞、胆汁pH过低、维生素A缺乏等，也都是结石形成的原因之一。胆汁中的溶解成分由于上述某种原因变为非溶解性，形成结晶或沉淀析出而成结石。因此，我们必须综合分析胆囊结石的原因，区别对待并进行个体化治疗，并不能完全把胆囊结石都归罪于胆囊而一切了之。1.3 胆囊切开取石治疗无法切除的胆结石患者带来的启示早年，在胆囊切除治疗胆囊结石胆囊炎的过程中，有一部分患者因为全身情况不允许，或胆囊炎症导致解剖结构不清，手术损伤的风险过大，采用经皮胆囊切开取石引流术来缓解病情。尽管有高达30%的结石复发率，但是仍然有70%左右的患者不需要进一步的治疗。说明胆囊结石取出后能够治疗一部分胆囊结石的病症。十多年前, 我国张宝善首先在外科学界提出了微创保胆治疗胆囊结石的理念，即取出结石，保留胆囊, 改变了传统的胆囊结石必行胆囊切除的新观念。保胆理念的提出是建立在腹腔镜、内窥镜技术的发展基础之上，不同于传统的取石方法，是在内镜直视下操作，可控性强，结石取净率高。根据全国保胆协作组的资料，在取尽结石的前提下，微创保胆取石治疗胆囊结石的效果优良。2、微创保胆取石治疗胆囊结石的问题所在及个体化思考：保胆取石治疗胆囊结石得到了越来越多外科学者的青睐。我国外科学界的老前辈黄志强、裘法祖都给予保胆取石理念以高度评价。黄志强院士指出:“内镜保胆技术的新思维是二十一世纪的一件大事, 是中国的一件大事”。裘法祖曾明确表示:“要保护胆囊”。冉瑞图教授指出:“胆囊结石源于肝脏, 胆囊切除术适应证应当修改”。这些观点在早期给大家统一思想, 为大家指明方向,给予保胆取石以大力支持; 同时患者有强烈的保留脏器的愿望, 也为保胆取石提供了基础。以上客观和主观因素推动了保胆取石的快速发展。随着十多年微创保胆学者的经验积累和改进，关于保胆和切胆的争论，已经基本结束，在此不在赘述。一般来说，微创保胆治疗胆石病是安全、有效的。就目前而言，大家都认可保胆作为治疗胆囊疾病的一种选择。但是在治疗胆结石的过程中，近期如胆汁漏，结石残留，远期的结石复发，胆囊粘膜病变的发展仍然是影响保胆的效果，而且不可避免地引起传统外科学者的非议。保胆和切胆的互相讨论真是为了直面这些问题，从而完善微创保胆治疗胆石病的理论和实际。作为希望开展微创保胆治疗胆石病的学者，应该正确认识可能存在的问题，认真思考保胆的适应症、保胆的基本条件、以及保胆的技术要点。为了更好地微创保胆工作做好，我们应思考如何规范性发展。2.1 手术规范问题影响微创保胆成功的关键之一是取净结石。为此，必要的技术训练必不可少。根据我们的体会，规范的微创保胆应包括如下几点：医院应具备条件腹腔镜和胆道镜的硬件设备。外科医生应具备能熟练使用腹腔镜和胆道镜诊断和治疗的技术。实际上，目前还有相当一部分医生采用老式的取石方法, 即打开胆囊,用钳子取结石, 用手触摸来判定是否取净结石, 其结果是造成结石复发率升高。有的医院操作腹腔镜、胆道镜的人员水平参差不齐，造成手术效果不一致, 影响保胆取石的治疗。为了保护广大患者健康的要求，针对这些问题，目前卫生部门正在制定指南，包括: ( 1 ) 研究准入机制，对开展保胆手术的各医院的条件、人员进行考核、评估，并设定标准。符合标准的给予准入；( 2 ) 建立具有共识的技术要求，并建立培训机制。保胆手术要求术者必须具备开腹切除胆囊、腹腔镜切除胆囊的能力和腹腔镜下缝合的能力, 能熟练操作胆道镜。培训可以三步走，即模拟箱训练、动物练习、然后临床在上级医生指导下的实践。模拟箱逼真程度非常高，可等同于手术室操作，达到操作轻柔、准确。动物实体练习可以使初学者对术中出血、胆瘘等问题有所认识，培训术者的临床决策及应对能力，真正掌握处理的方法。最后，通过临床带教方式的培训, 增强术者完成手术的自信心，熟悉手术步骤做好手术。2. 2 手术适应证的把握前面已经叙述，不是所有的胆囊都能够采用保胆方法治疗了。为了尽可能的减少并发症和复发率，我们要思考的问题是什么样的病人适合微创保胆。一般认为保胆取石的适应证为以下3 点: ( 1 ) 胆囊功能良好; ( 2 ) 患者无右上腹疼痛症状或症状轻微，炎症轻; ( 3 ) 结石单发或多发不超过3 枚。究其理由在于保留有功能的胆囊, 能起到浓缩胆汁的作用,在进食后胆囊可收缩。对结石数量超过3 枚的患者,遗留结石的可能性增大, 故不提倡多发结石患者保胆治疗。但随着多年的实践, 适应证在不断扩大。许多外科医生，手术娴熟后, 对多发性结石或充满型结石患者开始保胆手术，效果良好。有作者报道可一次性取出87 枚结石,术后胆囊收缩功能良好。对胆囊结石并发胆总管结石的患者, 可以先术前ERCP取石，然后腹腔镜保胆取石。在杂交手术室（Hybrid operation theater）逐渐普及的情况下，同时应用腹腔镜、胆道镜、和胃镜三镜联合微创保胆治疗胆囊结石和并胆总管结石将成为一种潮流。对胆囊管结石嵌顿无法取出致胆囊管不畅者, 有学者采用碎石仪碎石后取出结石, 亦成功地取尽结石保胆成功。 针对胆囊收缩功能不良的胆囊结石，保胆治疗有争议，在没有实际经验的情况下被视为禁忌。但北京大学的刘京山教授等对一些胆囊收缩不良的患者,术中通过腹腔镜探查, 在胆囊炎症不重的前提下，通过松解粘连后，取尽结石，胆囊管内有胆汁流出者，仍然保胆成功。微创保胆治疗胆石病的适应证，也应该根据术者的经验, 手术条件来把握。笔者最近对一例胆囊结石合并急性胆囊炎发作的患者，因为术中见胆囊水肿轻，没有明显的慢性炎症增生，成功的进行了保胆手术。但是，我们认为早期开展微创保胆的医生还是应严格把握适应证, 确保成功率，减少复发率。不管如何，应始终把握的几个要点是: 取尽结石, 胆囊炎症病变的可恢复性的把握，保留有功能的胆囊, 不忽视禁忌证，术后正确预防结石复发。只有这样才能在大限度的给患者带来利益。2. 3 手术技巧及方法规范性发展的第三个问题是手术方法的问题, 其中包括两方面: 一是手术方式, 二是软、硬镜的合理使用问题。目前常用的手术方式有:( 1 ) 小切口, 即在胆囊体表投影处切开约3 ～4 cm的小切口, 将胆囊提出体外, 在胆囊底部切一小口, 放入胆道镜, 取出结石, 用可吸收线缝合胆囊, 关腹；( 2 ) 腹腔镜法, 即腹腔镜操作下保胆法。我们采用腹腔镜微创保胆方法；( 3 ) 腹腔镜加硬式胆道镜保胆取石法。三种手术方式都属微创手术。软、硬镜的使用, 各有优劣。软镜弯曲度大,视野更广, 但对壁间结石处理效果差; 硬镜对壁间结石处理效果好, 但不能回折, 视野受限。如两者配合使用, 将更便利于手术操作。术者可以在把握上述要点的前提下，根据条件和技术，选择适合自身条件的手术方式。另外，微创保胆后胆漏的原因多半是技术性问题。最主要的是腹腔镜下缝合不严密所致。有的是在胆囊切开或缝合时伤及供应切开处的主要血管，阻断血供造成胆囊愈合不佳，引起胆漏。胆囊切开时最好避免在胆囊经部，因为在缝合时很容易把胆囊动脉误扎，造成胆囊坏死。如果发现胆漏应该立即再手术切除胆囊。因此，技术的规范将大大地降低并发症发生率。3、保胆取石后复发问题的思考及对策胆石复发一直是制约保胆取石发展的一大障碍。老式保胆取石方法, 胆石复发率高达在30% ～50% , 而张宝善等2009 年报道, 577 例保胆手术病例, 15年复发率为3. 9%。实践证明，在严格把握适应证、在进行精密的手术操作之后，复发率可降至10%以下。已经证明，造成胆石复发的原因主要有三点: 一是由于结石未取尽或壁间结石不能取出而造成的结石遗漏；二是胆囊条件不具备保胆以至于胆囊结石复发；三是自然复发，即多年后真正意义上的复发。如上所述，降低复发也是我们微创保胆外科医生必须面对的任务之一。首先我们必须在术中认真取尽结石，并且认真掌握微创保胆的适应症。对于胆囊结石已经导致不可逆的慢性增生性炎症，我们应该慎重保胆，这样才能保证微创保胆的质量。关于自然复发问题，我们应该有足够的认识，并深刻理解胆石成因的机理，这样才能更好地做好微创保胆术后的结石预防工作。请一定注意预防胆石的宣教是我们胆石病外科者工作任务之一。保胆取石后的患者应注重生活习惯的改变，如改掉不吃早餐的习惯、适当清淡饮食等。术后应辅以一定的利胆药物和降低胆汁中胆固醇的药物治疗, 以能更大程度地降低复发率。在上述对策失败，胆石复发的病例，我们要从胆石成因的机理上认真分析思考复发的原因。只有在去除复发原因的基础上，才能最大限度地减低微创保胆术后复发。在众多的复发原因中，我们要着重认识两个最常见的原因，即代谢综合症，胆道流出道病变。我国浙江大学流行病学的研究证实，代谢综合症患者患胆结石的概率是正常人的五倍，说明治疗代谢综合症合并胆结石时，在取出结石后必须同时给予治疗代谢综合征和预防胆结石复发的措施。同时，在治疗代谢综合症时，如果短时间内大量脂质从胆汁中排出可能改变胆汁的成分，继发胆结石。因此，我们必须综合思考这些问题，这样才能最大限度地预防胆结石的产生或复发。在微创保胆的临床实践中，我们还发现部分结石复发是由于胆道流体力学的异常改变并没有解除所致。我国大连大学附属中山医院的杨玉龙教授的临床研究发现，很多难治性或复发性胆结石患者在进行ERCP检查治疗时，均有胆道流出道异常的存在。主要表现在乳头部的炎症或异常，引起狭窄，导致胆道压力的持久增高，以至于胆囊内压力继发性增高，胆汁排泄不畅而形成结石。他们的经验证明，这种复发并不是微创保胆的失败，而是因为原发的原因没有解除。这种病例，经ERCP处理乳头部病变后，能够消除复发。这些经验从另一个侧面证明，胆结石在微创保胆后复发不能归罪于微创保胆治疗策略的错误，而应该从胆石成因的机理上，去分析思考原因，解除复发的因素。综上所述，微创保胆的实践者必须认真理解胆石成因的机理，在微创保胆的同时做好综合的胆石防治工作。只有这样，我们才能大大地提高微创保胆的成功率，该患者带来最大的利益。4、微创保胆治疗胆囊疾病的展望4.1. 微创保胆治疗胆石病的多中心研究：十多年来我国在微创保胆治疗胆石病的临床研究上取得了可喜的成就。就目前的资料而言，尽管微创保胆治疗胆石病的策略，在可行性、有效性、风险性等方面均得到了认可和共识，但是研究结果均为单中心的报道，尚缺乏多中心，经长期随访的前瞻性的对照研究。正因为这个原因，我国微创保胆治疗胆石病的论文在同行阅读的高质量SCI杂志上很难发表。因此，为了取得令世界同行信服的统计资料，我们应该按照国际惯例，认真组织和设计微创保胆治疗胆石病的多中心临床研究。相信不久的将来，我们会有专家带队进行这样的研究，把微创保胆治疗胆石病的理念推向全世界。4.2. 微创保胆息肉摘除（Laparoscopic cholecystic polypectomy）治疗胆囊息肉性病变：胆囊息肉至少分三类，即假性息肉（通常是胆固醇性息肉）、炎性息肉和真性息肉。关于胆囊息肉的治疗目前已经有共识，即以息肉的大小来决定。而治疗手段是胆囊切除。对于胆囊息肉的治疗，我们同样应该根据它的转归，思考治疗方案。假性息肉及炎性息肉最初可能仅仅是主诉右上腹不适，但炎症或息肉脱落导致胆囊结石形成，最终才生并发症。真性息肉自然有癌变的可能性。因此胆囊息肉性病变需要治疗。只是我们要思考何时治疗、怎样治疗的问题。我们团队的领头人，胡海教授倡导并开展了微创保胆息肉摘除治疗胆囊息肉的临床研究。初步结果非常满意。目前正在做更广泛的临床研究。显然，在微创保胆息肉摘除可行的今天，相信可以避免更多不必要的胆囊切除，同始防止了胆囊病变的发展。另外，我们对部分胆囊腺肌症的患者有选择性地进行了局部切除缝合的微创保胆手术也取得了很好的效果。因此，可以预见良性的胆囊病变大部分可以通过微创保胆得到积极的治疗。结合胆道镜，微创保胆息肉摘除术中可以观察到息肉的外观，并获得病理结果。在确证为癌变时可以及时切除胆囊。胆囊息肉是临床上的常见病、多发病。治疗方法只有在内镜技术的基础上才能完成微创条件下观察息肉，摘除息肉，病理确诊，从而科学地决定保胆还是切除胆囊。手术创伤小，安全系数高，副反应低，住院时间短，恢复时间快，术后美观，术后肠粘连等并发症少。患者可以用最短的住院时间、最小的切口、最少的炎症反应、最好的医疗及心理效应达到最佳的治疗效果。最近，新英格兰医学杂志总结发表了200年的医学发展成就。其中把1973年发表的肠镜下结肠息肉摘除术有效降低结肠癌的发病率的成果列在其中。如果我们大力开展微创保胆息肉摘除术，并能有效地降低胆囊癌这一难治性恶性肿瘤的话，积极进行微创保胆息肉摘除术治疗胆囊息肉有可能成为一个医学史上的巨大成就。4.3. 微创保胆息肉摘除的技术进步：如上所述，积极的微创保胆息肉摘除术有可能有效地降低胆囊癌的发病率。如同肠镜下息肉摘除术（Colonoscopic polypectomy），未来可能在手术方式上取得更多地进步，使微创保胆息肉摘除术成为更为简单、方便、有效的治疗手段。目前我们正在探索单孔胆道镜胆囊息肉摘除术。如果单孔胆道镜胆囊息肉摘除术技术可行，胆囊癌的发病率将有效地降低。其结果是微创保胆不但保留了胆囊，并且减少了胆囊癌。因此，微创保胆息肉摘除是值得期待的临床研究。

最近，耶鲁大学医学院癌症中心， Scott Gettinger医生在大学内部讲述了用抗PD1免疫治疗非小细胞肺癌的进展。PD1/PDL1 通路在非小细胞肺癌（NSCLC）引起的机体免疫麻痹起着非常重要的作用。用PD1/PDL1抑制剂阻断免疫麻痹治疗进展期非小细胞肺癌已经显示有明显的作用，可能比目前标准的治疗方法更好。非小细胞肺癌一直认为不能引起免疫反应的，即免疫细胞无法攻击这种肺癌细胞。早期的相对非特异性免疫治疗的研究没有能证明对肺癌有效。胸部肿瘤学协会仍然对免疫修饰治疗表示怀疑。然而,最近几年的临床研究结果, 重振了新免疫治疗肺癌的兴趣。特别感兴趣的是两种方法，即肺癌疫苗和免疫检验点的抑制。前者可以增强肿瘤抗原对机体的暴露并启动细胞免疫的活动，后者的目的是抑制机体的免疫麻痹，进一步加强免疫细胞对肿瘤细胞的免疫攻击。已经弄清楚的免疫检验点有两个，即活化的T细胞表面表达的细胞毒型T细胞相关抗原4 (CTLA-4),和程序性死亡受体1 (PD1) (见图1)。CTLA-4 主要在淋巴结发挥功能，通过干扰树突状细胞(DCs)引起的抗原特异性T细胞活化，来调节早期的T细胞激活。树突状细胞(DCs)吞噬肿瘤抗原后，处理抗原，并与自身组织相容性复合物（MHC）一起，传递给T细胞。同时激发树突状细胞(DCs)表面表达一个叫做B7 的分子。这个过程发生在淋巴结内。T细胞的受体识别了自身组织相容性复合物（MHC）上的肿瘤抗原，并且T细胞表面的CD28同时与树突状细胞(DCs)表面的B7结合。这两个信号同时具备时即完成了T细胞的激活。这种经激活并且能识别抗原的 T 细胞就能旅行到肿瘤的位置。这种T 细胞在肿瘤处再次识别肿瘤抗原后，即可增殖，并分泌细胞因子，进一步召集其他免疫细胞一起攻击肿瘤细胞。CTLA-4 是免疫检验点分子，正常情况下降低自身免疫反应和过度的炎症反应。肿瘤时 CTLA-4 能干扰T细胞的激活和T细胞对肿瘤的攻击。CTLA-4也与B7结合，而竞争性地干扰了T细胞的 CD28 与 B7 结合。而且CTLA-4与B7的结合比CD28 与 B7 结合来得更强,因而就干扰了T细胞激活的第二信号，结果T细胞的激活就受到抑制。新开发的抗CTLA-4单克隆抗体，Ipilimumab, 能干扰 CTLA-4 的抑制作用,从而恢复 T 细胞的活性。程序性死亡受体1 (PD1)与它的配体(PDL1)是另一个免疫检验点通路。一些肿瘤细胞表达PDL1，结果导致免疫麻痹。肿瘤微环境中的炎症能够诱导肿瘤细胞表达PDL1。肿瘤细胞表达的PDL1与激活的 T 细胞结合后，就能传递抑制信号，引起免疫麻痹。抗 PD1 和 PDL1 的单克隆抗体能阻断PD1 的信号，允许 T 细胞进行攻击肿瘤细胞。T细胞识别肿瘤抗原后，树突状细胞(DCs)表达的B7.1 和 B7.2 ，与T细胞上的CD28结合后传递第二信号，启动T细胞的活化(图 1.B)。然而， CTLA-4 比CD28 更强地与 B7.1 和 B7.2 结合。抗CTLA-4 单克隆抗体 Ipilimumab 抑制CTLA-4 与 B7.1 和 B7.2 结合，使得T细胞更好地发挥抗肿瘤的作用。这个单克隆抗体对黑色素瘤、肾癌和肺癌已经在临床上显示了抗肿瘤作用，现在美国 FDA 已经批准用于治疗黑色素瘤。与 CTLA-4 不同， PD1 在周围组织炎症时发挥作用，限制自身免疫反应。肺癌和其他几种肿瘤表达PD1配体(PDL1)。在肿瘤微环境中PDL1 结合激活了的 T 细胞后, PD1 能够使得抗原特异性 T 细胞失去攻击肿瘤细胞的活性 (图 1.C)。现在有几个针对 PD1 和 PDL1 的单克隆抗体正在临床进行研究抗肺癌的作用。两个研究报告已经在权威的新英格兰医学杂志上发表。一个研究评估了抗 PD1 单克隆抗体（BMS-936558）, 另一个研究评估了抗PDL1单克隆抗体（BMS-936558）。抗PD1单克隆抗体BMS-936558在血液中的半衰期是 12-20 天。临床上每 2 或 3 周给药一次。122 例化疗无效的进展期肺癌，每两周静脉注射BMS-936558一次，持续两年。24周后癌症无恶化的生存率为 33%。有几个NSCLC中鳞状细胞肺癌和非鳞状细胞肺癌组织学类型的病人对 BMS-936558 有持续的效果。目前，BMS-936558正在进行两个 III 期临床研究，评估进展期NSCLC的治疗作用。研究也包括联合化疗和靶向治疗。进一步的研究要弄清PD1/PDL1 阻断的敏感性和抵抗性的机理。以及预测这些治疗反应和生存的标志物。最近，我推荐了一位病人给Dr. Gettinger，并得到了60%的医疗费用折扣。期待我推荐的这位病人能完全治愈。图一: 免疫激活和免疫检验点抑制

最近我们成功地为急性胆囊炎、胆结石的英国患者实施了腹腔镜下保胆取石。患者女，46岁，右上腹痛12小时来院。超声波检查发现胆囊结石，伴胆囊炎急性发作（图A、B）。血液检查，白细胞增高。我们建议早期腹腔镜胆囊切除。但患者强力要求试行保存胆囊。术中发现胆囊水肿明显，但粘连不重，腹腔渗液不多。根据患者术前的要求，我们带着犹豫做了腹腔镜下保胆取石。患者术后恢复良好，两天后出院。一周后随访发现胆囊内有沉淀（图C、D），给于药物和饮食调整治疗。患者没有不适。治疗一个月后随访，患者无不适。行胆囊功能检查。空腹胆囊内无结石（图E），高蛋白餐后一小时胆囊收缩80%以上（图F），说明胆囊功能完好！我们和患者都非常高兴！以后就是饮食调整预防复发。本病例的启示：1， 急性胆囊炎早期手术，保胆的可能性是存在的；2， 术后随访观察，预防复发的措施非常重要；3， 在预防复发时，需要患者配合。

瘦的人为什么也得胆结石?胆囊结石的发病是多因素的。胆汁是一个复杂的含水的胶体系统，对实行正常的生理功能是必不可少的，包括脂质的排泄。胆汁形成主要是在肝脏毛细胆管，它是肝细胞的紧密连接处形成的小（1-2微米）空间。胆汁是由水，电解质和多种脂质溶质形成的复合物，包括胆盐，磷脂（ > 96％为混合卵磷脂），和胆固醇，以及蛋白质与结合胆红素。磷脂和胆盐使胆固醇溶解于水溶液中，以利于胆汁从胆道系统流入消化道。在健康人，分泌的胆汁的大约一半，于消化间期在胆囊内储存，浓缩，微酸化。改变胆固醇、磷脂、和胆盐的相对或绝对的比例，导致胆固醇过饱和并使胆固醇从胆汁溶液中相分离。最常见的变化是肝脏分泌过多的胆固醇。过多的胆固醇与胆汁磷脂形成单层簿片。这些单层簿片在适当的物理化学条件，可以聚集形成多层簿片，最终以胆固醇水合物晶体泄出并聚集在胆囊内。当这些晶体与胆囊分泌的粘液凝胶聚集后即形成胆囊胆固醇结石。大部分胆固醇结石在胆囊中形成。在罕见的情况下，如胆道磷脂分泌的遗传性缺陷，则结石可以在胆道的任何部位形成。肥胖的人患有高胆固醇的机率要高，即所谓的代谢综合症。自然胆汁中排泄的胆固醇含量也相对较高，因此代谢综合症的人患胆结石的机率也就高。统计的结果发现代谢综合症的人患胆结石的机率是无代谢综合症的人群的4倍左右。那为什么瘦的人也得胆结石呢？大致的原因如下：1， 因为减肥突然瘦下来，大量的体内储存的胆固醇集中从胆汁中排出，使得胆汁中胆固醇浓度突然升高，并沉淀成胆结石。因此，减肥也要慢慢来。2， 胆囊内细菌或病毒感染引起的炎症也是胆结石的原因之一。最常见的是幽门螺杆菌感染可能是部分胆结石的起始原因。因此，上腹不舒服要查一下幽门螺杆菌。如果有感染要及时清除。3， 胆囊内的胆汁是不断更新的。当不吃饭时肝藏产生的胆汁存于胆囊内，并慢慢浓缩。吃饭时胆囊排空，将胆汁与食物混合帮助消化。排空的胆囊将再次收藏肝脏产生的胆汁供下次吃饭时再用。如果长期不吃早饭，那么长期夜间浓缩的胆汁不排出，久而久之小的沉淀堆积成结石。因此，不吃早餐不是好习惯。另外，长期不吃饭，用静脉营养的重病患者也会有胆汁淤积，并发胆结石。4， 我们也经常见到，胆囊结构异常不利于正常胆囊的排空，久而久之小的沉淀堆积成结石。这种情况一般也不宜用保胆取石的方法治疗。5， 有的药物也能诱发胆囊结石。比如长期使用头孢曲松可以引起胆汁郁积，并发结石。治疗用药生长抑素及其类似物可以同时抑制胆囊排空，诱发结石。因此用此类药物的患者要主要并发胆结石。6， 很多遗传性疾病常常合并胆结石，如高雪氏病，地中海贫血，生长抑素产生多的综合症和疾病，都会使得胆囊内胆汁成分变化，脂质或胆红素过高，或胆囊排空障碍引起胆结石。这种情况，治疗胆结石仅仅是指标，原发疾病要认真治疗。

皮脂腺囊肿这是干酪样物质在皮肤的最外层，表皮内局部累积的病症，称为表皮囊肿。这主要是由于我们的皮脂腺（负责分泌润滑我们的皮肤和头发的一种油性物质）。一旦皮脂腺的排泄受阻，就可能形成皮脂腺囊肿的可能性。囊形内有蜡或油样的干酪物质和恶臭气味。有时也包含角质囊肿和表皮样囊肿。症状皮脂腺囊肿通常发生在脸上，颈部和躯干。妇女有时罕见地发生在阴道和外生殖器等部位。这些妇女会主诉生殖器的不适。受影响的人通常抱怨有囊性肿块，无痛，生长缓慢，可移动的。囊性有时并发感染。皮脂腺囊肿一旦感染，就变得红色的，压痛或疼痛，局部发热，肿块/凹凸并有浅灰色或白色，恶臭的干酪样物质排出。皮脂腺囊肿可能出现严重的并发症，如脓肿形成。囊肿的不完全切除可能复发。简单的检查就能直接作出诊断。但是，有时要进行了活检以排除其他可能的病症。这是明智的，一旦皮脂腺囊肿的形成应该去看医生，作出正确的诊断和治疗。原因很多因素参与皮脂腺囊肿的形成。皮脂腺分泌的油腺堵塞在囊内而成或黄色的脂肪样物质堵满囊内而成。研究表明，高水平的睾酮与皮脂腺囊肿的发生有关。男性通常是激素过高而成。患痤疮的人很易患这种病。皮肤外伤或挤压伤等可能是皮脂腺囊肿的发展另一个风险。毛囊肿胀是另一个发病因素。毛囊损伤也是根源之一。毛囊受损/磨损，手术伤口或其他因素能引起堵塞。破裂的皮脂腺产生皮脂（皮肤和头发轴润滑油）是另一个原因。痤疮等皮肤问题使得皮脂沉淀也容易形成囊肿。发育缺陷也是原因之一。一种遗传性疾病，如加德纳氏综合征的人也面临着这种病症。这种罕见的情况会导致皮脂腺生长到身体其它部位，可能导致其他严重缺陷。这种情况白人比非洲和亚洲裔美国人多。这种病症使用浓妆或不适当的化妆产品时会加重。环境污染及过量油脂释放产品能引起这种情况。治疗最好是预防发生，但是如果风险因素存在，几乎不可能防止。简单来说，避免太多的太阳晒，不使用无油的皮肤制品。为了不产生并发症，不要用不卫生的方式挤压或触摸它。这样可以防止感染。避免使用油腻的或浓的化妆品。建议选择不引起粉刺标记的产品，不能堵塞皮肤的毛孔。皮脂囊肿需要治疗。医生可能会让你用消炎药，有时可能会进行切开引流。但切开引流的缺点是复发。根据情况医生可能给予口服抗生素，以避免感染的发展。用加热垫敷在囊肿上15到20分钟，每天两次，连续十天，可能有用。加热垫必须是干净或消过毒的。避免挤压要，划痕，打开或穿刺引流以避免囊肿破裂。保持干净。适当用抗菌肥皂防止感染。切除可以用尽可能小的切口以避免不良的疤痕。一般来说局部麻醉就可以了。手术要切除完整的囊肿壁和整个囊肿。切除后伤口会正常愈合。如果有感染，在手术前要先抗炎治疗，再完整切除。切口要缝合，十天左右拆除缝线。面部的可能要4到6周取出缝线，再用激光治疗以消除疤痕。这种治疗一般适用于高度敏感的部位如面部和腹股沟区。

脂肪瘤是什么？脂肪瘤是最常见良性的软组织生长。脂肪瘤是脂肪细胞生长在薄的纤维胶囊内，通常发现在皮肤下面。多见于躯干，颈部，大腿上，上臂和腋下，但几乎可以在身体的任何部位。同时可能有几个。是什么原因导致脂肪瘤吗？脂肪瘤的原因尚不完全清楚，但他们的发展趋势是遗传的。轻微的损伤可能引发的生长。肥胖并不会导致脂肪瘤。脂肪瘤有什么症状？脂肪瘤一般：1.皮下 0.4到3厘米大的小结节；2.是可移动的，柔软的，均质性，橡胶质样结节；3.无痛；4.保持多年的大小相同，或者发展得很慢；5.通常最令人烦恼的症状是长的位置或增大而引人注目。如何是脂肪瘤的诊断？脂肪瘤通常体检触摸就可诊断。脂肪瘤如何治疗？脂肪瘤一般不需要治疗。因为脂肪瘤不是癌性生长，不会变癌。但是，尚无成熟的治疗方法以防止脂肪瘤的生长。如果脂肪瘤有下列症状可手术切除，如：1.变得疼痛、反复感染或发炎、恶臭分泌、干扰运动或功能、变大。2.担心不美观。大多数的脂肪瘤可在门诊手术室完成。医生在局部麻醉下在脂肪瘤表面切开皮肤，切除肿瘤，并缝合切口。部分脂肪瘤，如果不能在局部麻醉下完成可以选择在手术室在全身麻醉下切除。谁容易得脂肪瘤？脂肪瘤可以发生在任何年龄组，最常出现在中年。单脂肪瘤在男性和女性发生频率相同。多发性脂肪瘤更频繁地发生在男性。

肚子痛（腹痛）是最常见的就诊原因之一。很多腹痛在把腹痛的演变过程弄清后大致可以诊断。因此，如果你有腹痛，在就医前先将自己的疼痛情况总结一下，因为医生肯定要问这些问题。然后，医生会进行体格检查后，做一些必要的实验室或影像检查来明确诊断，再做出准确的治疗。疼痛是：急性,或突发烧灼感慢性,或正在发作痉挛性痛（阵痛）钝痛咬痛剧痛间断性痛随时间不断加重锐痛持续痛疼痛位于：腹部，但放射到其他部位下腹部中腹部一侧或两侧上腹部疼痛诱因，或使疼痛加剧的因素咳嗽或震动喝酒吃某种食物月经周期紧张压力疼痛减轻的因素抗酸剂避免某种食物改变体位多喝水吃某种食物吃更多的纤维素疼痛伴随症状腹部肿胀黑便或血便便秘腹泻发热里急后重（想大便，却便不出）恶心或呕吐排气脐部有搏动感发疹饥饿感或腹部隆隆作响不明原因消瘦